Реминил в Кольчугино

Реминил (Reminyl)

Галантамин (Galantaminum)

холинэстеразы ингибитор

Капсулы 8 мг: твердые желатиновые капсулы №4 состоящие из непрозрачных корпуса и крышечки белого цвета с напечатанным символом "G8". Содержимое капсул - гранулы белого или почти белого цвета.

Капсулы 16 мг: твердые желатиновые капсулы №2 состоящие из непрозрачных корпуса и крышечки светло-розового цвета с напечатанным символом "G16". Содержимое капсул - гранулы белого или почти белого цвета.

Капсулы 24 мг: твердые желатиновые капсулы №1 состоящие из непрозрачных корпуса и крышечки розовато-коричневого цвета с напечатанным символом "G24". Содержимое капсул - гранулы белого или. почти белого цвета..

N06DA04. Галантамин

Реминил в форме капсул пролонгированного высвобождения содержит галантамина гидробромид в количестве, соответствующем 8, 16 и 24 мг галантамина основания.

Неактивными ингредиентами являются: сахарные сферы (состоящие из сукрозы и крахмала кукурузного), гипромеллоза 2910 5 мПа х с, макрогол 400, этил целлюлоза 20 мПа х с, диэтилфталат.

Оболочка капсул состоит из желатина, титана диоксида, железа оксида красного (для капсул 16 и 24 мг), железа оксида желтого (для капсул 24 мг).

Реминил показан для лечения деменции альцгеймеровского типа легкой или умеренной степени, в том числе с хроническими нарушениями мозгового кровообращения.

Реминил нельзя назначать пациентам с гиперчувствительностью к галантамина гидробромиду или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав этого препарата.

Вследствие отсутствия данных о применении Реминила у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 9 мл/мин), этот препарат противопоказан таким пациентам.

Тяжелые нарушения функции печени.

- общая анестезия,

- бронхиальная астма,

- хроническая обструктивная болезнь легких,

- брадикардия, атриовентрикулярная блокада,

- синдром слабости синусового узла,

- нестабильная стенокардия;

- сопутствующая терапия препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений (дигоксин, бета-адреноблокаторы);

- язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки,

- обструкция желудочно-кишечного тракта,

- период после перенесенной операции на органах ЖКТ,

- эпилепсия,

- обструкция мочевых путей,

- период после перенесенной операции на мочевом пузыре.

СХЕМА ПРИЕМА

* Начальная доза

Реминил в форме капсул пролонгированного действия следует принимать внутрь один раз в сутки (утром), желательно во время приема пищи. Рекомендуемая начальная доза составляет 8 мг в сутки.

Для пациентов, уже принимающих Реминил в других формах с немедленным высвобождением активного вещества (таблетки) могут перейти на прием Реминила в форме капсул пролонгированного действия путем приема последней дозы Реминила в форме таблеток вечером и начала приема Реминила в форме капсул 1 раз в день на следующее утро.

При переходе с Реминила в форме таблеток с немедленным высвобождением активного вещества, принимаемых 2 раза в день, на Реминил в форме капсул пролонгированного действия, принимаемых 1 раз в день, общая суточная доза должна остаться неизменной.

Во время лечения необходимо принимать достаточное количество жидкости.

* Поддерживающая доза

Начальная поддерживающая доза составляет 16 мг в сутки, пациенты должны принимать эту дозу не менее 4-х недель.

Вопрос о повышении поддерживающей дозы до максимально рекомендуемой 24 мг в сутки следует решать после всесторонней оценки клинической ситуации, в частности достигнутого эффекта и переносимости.

После резкой отмены Реминила (например, при подготовке к операции) обострения симптомов не возникает.

При перерыве в приеме препарата в течение нескольких дней следует принимать начальную дозу Реминила и затем повышать дозу по приведенной выше схеме до прежней поддерживающей дозы.

* Дети

Реминил не рекомендуется применять для лечения детей. Данные о применении Реминила у детей отсутствуют.

* Пациенты с заболеваниями печени и почек

У пациентов с умеренным и тяжелым поражением печени концентрации галантами- на в плазме могут быть выше, чем у пациентов без таких поражений. У пациентов с умеренным нарушением функции печени начальная доза (исходя из фармакокинетических данных) должна составлять 8 мг один раз в сутки через день, ее следует принимать утром в течение не менее одной недели. После этого пациенты могут принимать по 8 мг один раз в сутки на протяжении не менее 4-х недель. Суточная доза не должна превышать 16 мг.

Пациентам с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайл- да-Пью) Реминил не рекомендуется.

Пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 9 мл/мин) Реминил не рекомендуется (в связи с отсутствием данных).

У пациентов с клиренсом креатинина более 9 мл/мин дозу Реминила корректировать не нужно.

* Сопутствующая терапия

Если пациент получает сильные ингибиторы коферментов CYP2D6 или CYP3A4, то может возникнуть необходимость снизить дозу Реминила.

В данном разделе представлены побочные действия, которые на основе комплексной оценки имеющейся информации были отнесены к использованию галантамина гидробромида. В отдельных случаях причинно-следственная связь с приемом галантамина гидробромида не может быть достоверно установлена. Кроме того, поскольку клинические исследования проводятся в разных условиях, частоты возникновения неблагоприятных явлений в клинических исследованиях препарата не могут непосредственно сравниваться с частотами в клинических исследованиях другого препарата и могут не отражать частоты возникновения неблагоприятных явлений в клинической практике.

Тошнота и рвота - наиболее частые нежелательные явления при проведении клинических исследований (частота 20,7 % и 10,5 % соответственно) - наблюдались при подборе дозы препарата, продолжались в большинстве случаев в течение менее 1-й недели и в основном были эпизодическими. Назначение противорвотных препаратов и обеспечение достаточного потребления жидкости наиболее эффективно в таких случаях. Побочные эффекты препарата Реминил в терапевтических дозах приведены с распределением по частоте и системам органов.

Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (>/=1/10 случаев), частые (>/=1/100, <1/10 случаев), нечастые (>/=1/1000 и <1/100 случаев), редкие (>/=1/10000 и <1/1000 случаев) и очень редкие (<1/10000 случаев) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто: гиперчувствительность.

Нарушения метаболизма и питания: часто: снижение аппетита; нечасто: обезвоживание.

Психические нарушения: часто: депрессия, галлюцинации; нечасто: зрительные и слуховые галлюцинации.

Нарушения со стороны нервной системы: часто: головокружение, головная боль, тремор, обморок, заторможенность, сонливость; нечасто: извращение вкуса; гиперсомния, парестезия, судороги. Судороги являются класс эффектом, наблюдаемым при применении ингибиторов ацетилхолинэстеразы - средств для лечения деменции, и включающим судороги и припадки.

Офтальмологические нарушения: нечасто: затуманенное зрение.

Нарушения со стороны уха и лабиринта: нечасто: шум в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто: брадикардия, повышение артериального давления; нечасто: атриовентрикулярная блокада первой степени, ощущение сердцебиения, синусовая брадикардия, суправентрикулярная экстрасистолия, "приливы", снижение артериального давления; редко: полная атриовентрикулярная блокада.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: тошнота, рвота; часто: диарея, боли в области живота, диспепсия, желудочно-кишечный дискомфорт; нечасто: рвотные позывы.

Гепатобилиарные нарушения: редко: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто: усиленное потоотделение; очень редко: синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзентематозный пустулез, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: мышечные спазмы; нечасто: мышечная слабость.

Общие нарушения: часто: утомление, слабость, недомогание.

Нарушения измерений и лабораторных показателей: часто: уменьшение массы тела; нечасто: увеличение активности печеночных ферментов.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто: падение, рваные раны.

Применение Реминила при других типах деменции или при других нарушениях памяти

Положительные эффекты применения Реминила у пациентов с другими типами деменции и другими типами нарушения памяти не продемонстрированы.

Безопасность у пациентов со слабым когнитивным нарушением (СКН)

Реминилк не предназначен для пациентов со слабым когнитивным нарушением (СКН), т.е. для пациентов с изолированным нарушением памяти, превышающим ожидаемый уровень для их возраста и образования, но не удовлетворяющим критериям болезни Альцгеймера.

Два двухлетних исследования у пациентов с СКН не выявили эффективности препарата. Была показана более высокая (по сравнению с плацебо) смертность от различных нежелательных реакций (около половины случаев связаны с реакциями со стороны сердечнососудистой системы). С учетом данных, полученных от значительной доли пациентов, прекративших лечение до завершения двойного слепого периода, нет оснований полагать, что с течением времени у пациентов, получавших лечение препаратом Реминил, риск смерти увеличивается. Из группы плацебо больше пациентов, чем из группы галантамина, прервали лечение перед смертью, что может объяснить изначально зарегистрированную разницу в смертности.

Результаты исследований СКН отличаются от результатов исследований болезни Альцгеймера. В объединенных исследованиях болезни Альцгеймера (n = 4614) уровень смертности был численно выше в группе плацебо, чем в группе, получавшей лечение препаратом Реминил.

Постановка диагноза должна осуществляться в соответствии с текущими руководствами по болезни Альцгеймера. Терапия должна проводиться под контролем врача и может быть начата только при условии, что ухаживающее лицо способно обеспечить постоянный прием препарата.

Контроль веса.

Пациенты с болезнью Альцгеймера худеют.

Лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы, включая галантамин, сопровождается снижением массы тела таких пациентов, и поэтому во время лечения необходимо следить за изменениями массы тела.

Кожные реакции в тяжелой степени

Появление кожных реакций в тяжелой степени (синдром Стивенса-Джонсона и острый генерализованный экзентематозный пустулез) наблюдалось у пациентов, принимающих препарат Реминил. Рекомендуется информировать пациентов о признаках кожных реакций в тяжелой степени и о необходимости прекращения применения препарата Реминил при первом появлении кожной сыпи.

Как и другие холиномиметики, Реминил следует применять с осторожностью при следующих заболеваниях:

Нарушения со стороны сердца: вследствие своего фармакологического действия холиномиметики могут вызывать ваготонические эффекты со стороны сердца, включая брадикардию и все типы блокады атриовентрикулярного узла (см. раздел "Побочные действия").

Последствия таких эффектов могут быть наиболее серьезными у пациентов с синдромом слабости синусового узла и с другими суправентрикулярными нарушениями проводимости, у пациентов, которые одновременно получают препараты, снижающие частоту сердечных сокращений, такие как дигоксин или бета-адреноблокаторы, а также у пациентов с электролитными нарушениями (например, с гиперкалиемией, гипокалиемией). Следует соблюдать осторожность при применении галантамина у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе в период после недавно перенесенного инфаркта миокарда, при острой фибрилляции предсердий, АВ- блокаде II степени и выше, хронической сердечной недостаточности (в особенности III-IV функционального класса по классификации NYHA).

Лечение Реминилом сопровождалось обмороком и редко - выраженной брадикардией. Следует применять с осторожностью при нестабильной стенокардии.

Желудочно-кишечные заболевания: у пациентов с повышенным риском развития язвенной болезни, например имеющих язвенную болезнь в анамнезе или предрасположенных к ней, в том числе при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов, необходимо проводить мониторинг соответствующих симптомов. Следует отметить, однако, что клинические исследования не выявили у пациентов, получавших Реминил, увеличения, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо, частоты пептических язв и желудочно-кишечных кровотечений. Реминил не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией желудочно- кишечного тракта, а также у пациентов, которым недавно была сделана операция на органах пищеварения.

Неврологические заболевания: при применении препарата Реминил наблюдались судороги. Следует помнить, однако, что судорожная активность может быть проявлением самой болезни Альцгеймера. В редких случаях повышение холинергического тонуса может приводить к ухудшению течения болезни Паркинсона. Анализ объединенных данных плацебо- контролируемых исследований показал, что у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, получающих лечение галантамином, нечасто наблюдались цереброваскулярные нарушения. Это следует учитывать при применении галантамина у пациентов с цереброваскулярными патологиями.

Легочные заболевания: из-за холиномиметической активности Реминил следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих тяжелой бронхиальной астмой, обструктивной болезнью легких или острыми легочными инфекциями.

Мочеполовые заболевания: Реминил не рекомендуется применять у пациентов с обструкцией мочевых путей, а также у пациентов, которые недавно перенесли операцию на мочевом пузыре.

Хирургические и медицинские процедуры: талантамин, являющийся холиномиметиком, вероятно, будет усиливать мышечную релаксацию сукцинилхолинового типа во время анестезии, особенно при дефиците псевдохолинэстеразы.

ПРИМЕНЕНИЕ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ЛАКТАЦИИ

* Беременность

Исследований применения Реминила у беременных женщин не проводилось. Реминил можно назначать беременным женщинам только, если потенциальная польза для них перевешивает возможный риск для плода.

* Лактация

Неизвестно, выводится ли Реминил с грудным молоком у людей, исследований с участием кормящих женщин не проводилось. Женщины, получающие Реминил, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

ВЛИЯНИЕ НА ВОЖДЕНИЕ АВТОМОБИЛЯ И РАБОТУ С МЕХАНИЗМАМИ

Болезнь Альцгеймера может отрицательно влиять на способность к вождению автомобиля и работы с механизмами. Кроме того, сам Реминил, как и другие холиномиметики, способен вызывать сонливость и головокружение, которые негативно отражаются на вождении автомобиля и работе с механизмами, особенно в первые недели после начала лечения этим препаратом.

Симптомы

Предполагается, что объективные и субъективные симптомы выраженной передозировки галантамина будут сходны с аналогичными симптомами при передозировке других холиномиметиков. Наблюдаются в основном токсические эффекты со стороны центральной нервной системы, парасимпатической нервной системы и нервно- мышечных синапсов. Помимо мышечной слабости или фасцикуляции могут наблюдаться некоторые или все симптомы холинэргического кризиса: сильная тошнота, рвота, спастические боли в животе, усиленное слюноотделение, слезотечение, недержание мочи и кала, сильная потливость, брадикардия, снижение артериального давления, коллапс и судороги. Выраженная мышечная слабость в сочетании с гиперсекрецией слизистой оболочки трахеи и бронхоспазмом может привести к летальной блокаде дыхательных путей.

В сообщениях, полученных при постмаркетинговом контроле, описано развитие двунаправленно-веретенообразной желудочковой тахикардии, удлинения интервала QT, желудочковой тахикардии с кратковременной потерей сознания при случайном приеме 32 мг Реминила в сутки.

Лечение

Как и при передозировке любого другого препарата, необходимо осуществлять обычные поддерживающие мероприятия. В тяжелых случаях в качестве общего антидота можно использовать такие антихолинергические препараты, как атропин. Вначале рекомендуется ввести 0,5-1,0 мг внутривенно, частота и величина последующих доз зависят от динамики клинического состояния пациента.

Стратегии лечения передозировок постоянно совершенствуются, и поэтому следует обращаться в ближайший центр по лечению отравлений для получения новейших рекомендаций, касающихся лечения передозировки галантамина.

Фармакодинамические взаимодействия

Вследствие свойственного ему механизма действия галантамин нельзя применять одновременно с другими холиномиметиками. Галантамин является антагонистом ан- тихолинергических препаратов. Как и другие холиномиметики, галантамин может вступать в фармакодинамические взаимодействия с препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (например, дигоксин и бета-адреноблокаторы).

Будучи холиномиметиком, галантамин может усиливать блок нервно-мышечной проводимости деполяризационного типа во время наркоза (например, при использовании в качестве периферического миореклаксанта суксаметония бромида).

Фармакокинетические взаимодействия

В элиминации галантамина участвуют различные метаболические пути и почечная экскреция. Исследования in vitro показали, что главную роль в метаболизме галантамина играют коферменты CYP2D6 и CYP3A4.

Угнетение секреции желудочного сока не нарушает абсорбцию галантамина.

Другие препараты, влияющие на метаболизм галантамина

Препараты, являющиеся сильными ингибиторами коферментов CYP2D6 и CYP3A4, могут увеличивать AUC галантамина. Фармакокинетические исследования с многократным приемом препаратов показали, что AUC галантамина увеличивается на 30 и 40% при одновременном применении его соответственно с кетоконазолом и пароксе- тином. При одновременном использовании с эритромицином, который также является ингибитором фермента CYP3A4, AUC галантамина возрастает только примерно на 10%.

Фармакокинетические исследования у пациентов с болезнью Альцгеймера показали, что клиренс галантамина снижался примерно на 25-33% при одновременном применении этого препарата с такими известными ингибиторами фермента CYP2D6, как амитриптилин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин или хинидин. Таким образом, в начале лечения сильными ингибиторами ферментов CYP2D6 и CYP3A4 может повышаться частота холинергических нежелательных явлений, главным образом тошноты и рвоты. В этих ситуациях, в зависимости от переносимости терапии конкретным пациентом, может понадобиться снизить поддерживающую дозу галантамина.

Антагонист рецепторов N-метил-D-аспартата (НМДА) мемантин в дозе 10 мг в сутки в течение 2 дней, затем 10 мг 2 раза в день в течение 12 дней не влиял на фармакокинетику галантамина в равновесном состоянии после приема дозы 16 мг в сутки.

Влияние галантамина на метаболизм других препаратов

Терапевтические дозы галантамина (12 мг два раза в сутки) не влияли на кинетику дигоксина и варфарина. Галантамин не влиял на увеличение протромбинового времени, вызванное варфарином. Исследования in vitro показали, что галантамин обладает очень слабой способностью ингибировать главные формы цитохрома Р-450 человека.

Галантамин, будучи третичным алкалоидом, является селективным конкурентным и обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Помимо этого галантамин усиливает присущее ацетилхолину действие на никотиновые рецепторы, по-видимому, вследствие связывания с аллостерическим участком рецептора. Благодаря повышению активности холинергической системы может улучшаться когнитивная функция у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа.

Для галантамина характерен медленный клиренс (клиренс из плазмы составляет около 300 мл/мин) и умеренный объем распределения (средний объем распределения в стационарном состоянии равен 175 л). Элиминация галантамина носит би-экспоненциальный характер, а конечный период полувыведения равен примерно 7-8 ч. После однократного перорального приема 8 мг галантамина он быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта; его максимальная концентрация (Сmах) была достигнута через 1,2 ч и составила 43 +/- 13 нг/мл, а средняя площадь под кривой от нуля до бесконечности AUC*, составляет 427 +/- 102 нг ч/мл. Абсолютная биодоступность галантамина при пероральном приеме составляет 88,5%. Прием галантамина с пищей замедляет его абсорбцию (максимальная концентрация снижается на 25%), но не влияет на количество абсорбировавшегося препарата (AUC).

После многократного приема галантамина в дозе 12 мг два раза в сутки средние концентрации в конце дозового периода и Сmах в плазме варьировались от 30 до 90 нг/мл. Фармакокинетика галантамина носит линейный характер в дозовом диапазоне 4-16 мг два раза в сутки.

В течение 7 дней после однократного перорального приема 4 мг 3Н-галантамина 90-97% радиоактивности выделилось с мочой и 2,2-6,3% - с калом. После перорального приема 18-22% дозы экскретировалось в виде неизмененного галантамина с мочой в течение 24 ч, почечный клиренс был около 65 мл/мин, что составляет 20- 25% общего клиренса из плазмы.

Основными путями метаболизма являются N-окисление, N-деметилирование, О-деметилирование, глюкуронизация и эпимеризация. У людей с активным метаболизмом субстратов CYP2D6 самым важным путем метаболизма является О-деметилирование. Количество радиоактивных веществ, выводимых с мочой и калом, у людей с быстрым и медленным метаболизмом не отличались. Исследования in vitro показали, что основными изоферментами системы цитохрома Р450, участвующими в метаболизме галантамина, являются 2D6 и ЗА4.

В плазме людей с быстрым и медленным метаболизмом основную часть радиоактивных веществ составляют неизмененный галантамин и его глюкуронид. В плазме людей с быстрым метаболизмом также обнаруживается глюкуронид О-дезметил галантамина.

После однократного приема галантамина. в плазме "быстрых и медленных метаболизаторов" ни один из активных метаболитов (норгалантамин, О-деметил-галантамин и О-деметил-норгалантамин) не присутствовал в неконъюгированной форме. Норгалантамин был обнаружен в плазме пациентов после многократного приема галантамина, но его количество составляло не более 10% от уровней галантамина.

Результаты клинических испытаний продемонстрировали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера концентрации галантамина в плазме крови на 30-40% выше, чем у молодых здоровых лиц.

Фармакокинетические параметры галантамина у пациентов с лёгким нарушением функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлда-Пью) были сходны с таковыми у здоровых лиц. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) AUC и период полувыведения галантамина были повышена примерно на 30% (см. раздел Дозировка и способ применения).

Распределение галантамина было изучено у молодых пациентов с разной степенью нарушения функций почек. Выведение галантамина ослаблялось по мере снижения клиренса креатинина (КК). У пациентов с нарушением функций почек средней тяжести (КК 52-104 мл/мин) концентрация галантамина в плазме крови была повышена на 38%, а у пациентов с тяжелым нарушением (КК 9-51 мл/мин) - повышена на 67% по сравнению со здоровыми людьми того же возраста и веса (КК >121 мл/мин). Популяционное фармакокинетическое исследование и анализ с использованием ряда моделей показали, что у пациентов с болезнью Альцгеймера и нарушением функции почек дозу галантамина корректировать не нужно, если клиренс креатинина у них не менее 9 мл/мин (см. раздел Дозировка и способ применения), так как клиренс галантамина у пациентов с болезнью Альцгеймера снижен.

Связывание с белками плазмы: степень связывания галантамина с белками плазмы невелика и составляет 17,7 +/- 0,8%. В цельной крови галантамин находится преимущественно в форменных элементах (52,7%) и в плазме (39,0%), тогда как его фракция, связанная с белками плазмы составляет всего лишь 8,4%. Соотношение концентраций галантамина кровь/плазма равно 1,17.

В сравнительном исследовании биодоступности Реминила в форме капсул с длительным высвобождением активного вещества, принимаемого в дозе 24 мг 1 раз в день, и в форме таблеток с немедленным высвобождением активного вещества, принимаемых в дозе 12 мг 2 раза в день, показана биоэквивалентность этих дозировок по показателям площадь под кривой 24 ч и минимальная концентрация Cmin в равновесном состоянии. Сmах, достигаемая через 4,4 часа после приема капсул в дозе 12 мг 1 раз в день, была примерно на 24% меньше, чем после приема таблеток в дозе 12 мг 2 раза в день. Прием пищи не влиял на биодоступность Реминила в форме капсул с длительным высвобождением активного вещества в равновесном состоянии. В исследовании дозовой зависимости фармакокинетики Реминила в форме капсул с длительным высвобождением активного вещества у здоровых пожилых и молодых людей равновесная концентрация в плазме крови людей обеих возрастных групп достигалась в течение 6 дней при всех дозах (8, 16 или 24 мг). В обеих возрастных группах фармакокинетика в равновесном состоянии прямо зависела от дозы в исследованном диапазоне доз (8-24 мг).

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 30 град.С в недоступном для детей месте.